がん細胞が酸化ストレスから身を守り生存する仕組みを発見　～防御を断ち細胞死を促進する新たながん治療標的として期待～

琉球大学大学院医学研究科　藤川由美子　助教、近畿大学薬学部　山下暁朗　教授、順天堂大学大学院医学研究科　大野茂男　特任教授らの横浜市立大学大学院医学研究科在籍時に組織した研究グループおよび理化学研究所環境資源科学研究センター　吉田稔　ユニットリーダーらの研究グループは、細胞内の活性酸素（注1）を取り除く新たな仕組みに関わる2つの酵素を明らかにしました。

細胞のストレスに応答するリン酸化酵素（注2）として知られるSMG1（注3）およびDNA-PK（注4）が、酸化ストレス（注5）から細胞を守る転写因子（注6）として知られるNRF2（注7）を直接リン酸化し、細胞内の活性酸素を取り除くことを突き止めました（SMG1/DNA-PK―NRF2経路）。さらに、SMG1またはDNA-PKを阻害すると、がん細胞における細胞内の活性酸素が過剰に蓄積し、主にフェロトーシス（注8）を介して、がん細胞の生存率が選択的に低下することがわかりました。これらの結果は、細胞が酸化ストレスから身を守る新たな仕組みの発見であると同時に、SMG1またはDNA-PKをターゲットとするがん治療の応用が期待されるものです。

本研究の成果はシュプリンガーネイチャー社が発行する医学・生物学分野の学術雑誌「Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）」オンライン版に2026年8月3日（英国時間午前10時）に掲載されました。

発表のポイント

◆細胞が酸化ストレスから身を守る新たな仕組みを明らかにしました（SMG1/DNA-PK―NRF2経路の発見）。

◆SMG1、DNA-PKという2つの酵素が、細胞の酸化ストレスに対する防御機構を支え、酸化ストレスに強いがん細胞の生存に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。SMG1、DNA-PKを阻害することによって、がん細胞の生存率が低下しました。

◆酸化ストレスは、老化や炎症疾患、がんの発生に関わります。また難治性のがんは酸化ストレスに抵抗して生存する能力が高いことが知られています。本研究の成果は、発生初期のがんおよび既存の治療に対して抵抗を示していたがんに対する新しい治療戦略につながると期待されます。

発表概要

＜細胞が酸化ストレスから身を守る新たな仕組みの発見（SMG1/DNA-PK―NRF2経路）＞

細胞はエネルギーを産生する過程で活性酸素を生じさせますが、活性酸素を取り除く仕組みによって、一定の量を超えないように保たれています。何らかの理由で細胞内に活性酸素が過剰に蓄積すると、酸化ストレスが生じ、正常な細胞は傷つき生存することができません。一方、がん細胞は一般的に増殖が盛んで、正常な細胞よりも活性酸素が多く生じているにもかかわらず、生存し増殖し続ける能力を有しています。細胞内の活性酸素を取り除く仕組みは多く知られていますが、この違いを説明する詳しい分子メカニズムは不明でした。

そこで、がん細胞に対して薬剤を投与することにより、細胞内の活性酸素を徐々に増加させたところ、活性酸素の蓄積が比較的低く、細胞が死滅していない状況においてSMG1およびDNA-PKが活性化していました。同時に酸化ストレスから細胞を守る転写因子として知られるNRF2が細胞内に蓄積していました。さらなる解析により、SMG1およびDNA-PKがNRF2を直接リン酸化することで細胞内に蓄積させ、酸化ストレスから細胞を守るという新たな仕組みが働いていることを明らかにしました（SMG1/DNA-PK―NRF2経路の発見）。これはSMG1およびDNA-PKが、細胞を傷つける活性酸素から細胞を守るために重要な役割を果たしていることを示唆します。活性酸素の蓄積がより過剰となると、SMG1/DNA-PK―NRF2経路の活性は弱まり、他の経路を介して細胞が死滅していくことが観察されました（図1）。