肺神経内分泌がんがセロトニンを利用して抗腫瘍免疫応答を抑える仕組みを解明　―免疫療法への治療抵抗性の克服につながることが期待―

発表のポイント

●肺神経内分泌がんの一つである小細胞肺がんでは、DLL3を標的とするT-cell engagerなどの免疫療法が用いられるようになっていますが、十分な治療効果が得られない患者さんも多く、その仕組みは明らかではありませんでした。

●本研究において、DLL3を高発現する肺神経内分泌がん細胞が、神経伝達物質であるセロトニンを産生する仕組みを明らかにしました。

●また、マウス実験において、がん細胞が産生するセロトニンがマクロファージという免疫細胞に作用し、がんを攻撃するCD8陽性T細胞の働きを弱めることで、免疫チェックポイント阻害薬やT-cell engagerの効果を低下させることがわかりました。

●マウス実験において、セロトニンの産生やその受容体HTR7の働きを抑えることで免疫療法の効果が高まり、免疫療法への治療抵抗性の克服につながることが期待されます。

概要

国立がん研究センターと京都大学、名古屋大学、近畿大学および公益財団法人がん研究会らの研究チームは、小細胞肺がんなどの肺神経内分泌がんが、神経伝達物質セロトニンを利用して免疫細胞の働きを抑え、がん免疫療法に抵抗性を示す仕組みを明らかにしました。

肺神経内分泌がんの一つである小細胞肺がんでは、免疫チェックポイント阻害薬※1 やDLL3※2 とT細胞表面のCD3の両方に結合し、T細胞をがん細胞へ誘導する治療薬「DLL3×CD3二重特異性抗体（T-cell engager※3）」が新たな治療選択肢となっています。しかし、DLL3が発現していても十分な効果が得られない例があり、その理由は明らかではありませんでした。

研究チームは、DLL3を高発現するがん細胞ではセロトニン合成酵素TPH1の発現が高く、がんの組織内に免疫抑制性マクロファージ※4 が多いことを見いだしました。さらに、がん細胞が産生するセロトニンがHTR7を発現するマクロファージに作用し、CD8陽性T細胞※5 の機能を抑えることを、細胞実験とマウス実験で確認しました。また、がん細胞のセロトニン産生やマクロファージのHTR7を遺伝学的・薬理学的に阻害することで、マウス実験において免疫療法の効果が高まりました。本成果は、神経伝達物質であるセロトニンと免疫細胞との相互作用に着目した新たな治療戦略の開発につながる可能性があります。本研究は、米国科学誌「Cancer Cell」に米国東部時間2026年10月22日（日本時間2026年10月23日）掲載されました。

背景

肺神経内分泌がんには、小細胞肺がんや大細胞神経内分泌がんが含まれ、進行が速いという特徴があります。このうち、小細胞肺がんでは、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法が行われていますが、十分な治療効果が得られない患者さんが少なくありません。また、化学療法後に増悪した小細胞肺がんに対しては、DLL3を標的としてT細胞にがん細胞を攻撃させるT-cell engagerの一つであるタルラタマブ※6 が新たな治療選択肢となっています。しかし、DLL3陽性であっても治療に反応しない例があり、治療抵抗性の原因は十分に解明されていませんでした。そこで研究チームは、肺神経内分泌がんの臨床検体を用いた多層的な解析と、細胞・マウスを用いた実験を組み合わせ、DLL3の発現と腫瘍内の免疫環境、免疫療法の効果との関係を調べました。

研究成果（方法・結果）

＜1.DLL3高発現がんはセロトニン産生機構と抑制された免疫環境を伴う＞

患者さんの腫瘍組織の解析により、DLL3高発現腫瘍ではCD8陽性T細胞が少なく、免疫抑制性マクロファージの比率が高いことがわかりました（図2A）。また、セロトニン合成に関わるTPH1の発現はDLL3と相関していました（図2B）。さらに、タルラタマブ治療を受けた小細胞肺がんの患者さんでは、DLL3の発現が高い方が治療後の無増悪生存期間が短いことが明らかになりました。TPH1の発現が高い場合も同様に無増悪生存期間が短いことが示されました（図2C）。

＜2.DLL3がNOTCH－ASCL1－TPH1経路を介してセロトニン産生を促す＞

DLL3高発現がん細胞がどのような仕組みでセロトニンを産生するのかを調べるために、細胞株を用いた実験を行いました。その結果、DLL3がNOTCHシグナル※7 を抑え、神経内分泌関連転写因子ASCL1の発現が高まり、ASCL1がTPH1の発現を高めることでセロトニン産生が増加することが明らかになりました。

＜3.セロトニンがHTR7陽性マクロファージを介してT細胞を抑制する＞

シングルセル解析などを統合した免疫細胞の詳細な解析によって、免疫抑制性マクロファージがHTR7を発現することが明らかになりました。TPH1陽性がん細胞の近くではこの免疫抑制性マクロファージが集まり、T細胞の疲弊が高まっていました。さらに、細胞実験によって、セロトニンが実際にマクロファージの免疫抑制機能を高め、結果的にCD8陽性T細胞の機能を弱めることが確認されました。

＜4.マウス実験でHTR7阻害によりT-cell engagerと免疫チェックポイント阻害薬の効果が向上＞

マウス実験では、がん細胞のセロトニン産生やマクロファージのHTR7を阻害することにより腫瘍内の免疫抑制性マクロファージが減少し、CD8陽性T細胞の働きが回復しました。HTR7阻害薬はT-cell engagerおよび免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体の治療効果を高めました（図3A）。一方、タルラタマブ治療を受けた小細胞肺がんの患者さんの解析では、腫瘍内のHTR7陽性マクロファージの数が多いことは、タルラタマブの治療効果が得られないことや、無増悪生存期間が短いことと関連していました（図3B）。

本研究により、DLL3を高く発現する肺神経内分泌がんがセロトニンを産生し、HTR7陽性の免疫抑制性マクロファージを活性化することで、CD8陽性T細胞の働きを弱めることが明らかになりました。細胞・マウスを用いた実験結果と、タルラタマブ治療を受けた小細胞肺がんの患者さんの解析結果から、この仕組みが免疫療法への治療抵抗性に関与することが示唆されました。